Ripretinib治疗晚期胃肠道间质瘤，显著降低死亡风险

时间：2019-11-01  作者：盛诺一家

导  言

2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会发布了关键临床3期研究INVICTUS的数据，对于既往接受过许多治疗的晚期胃肠道间质瘤患者来说，与安慰剂相比，新型KIT/PDGFRα抑制剂ripretinib，可以使患者的疾病进展或死亡风险降低85%。

在这项双盲试验中，与安慰剂相比，接受ripretinib治疗的患者组的中位无进展生存期为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月。另外与安慰组相比，接受ripretinib治疗的患者死亡风险降低了64%。Ripretinib组和安慰剂组的中位总生存期分别为15.1个月和6.6个月，不过研究者尚未确定总生存期的统计学意义。

“对于那些晚期难治性且没有其他标准疗法的胃肠道间质瘤患者，在四线治疗中显示广泛活性的ripretinib有望成为一种潜在的标准治疗方式。”Fox Chase癌症中心的研究员Margaret von Mehren博士表示，“接受ripretinib治疗的患者，总生存期具有显著的临床意义上的改善。安慰剂组的患者在疾病进展后，也被允许接受ripretinib治疗。结果显示，与没有接受ripretinib治疗的患者相比，更换了治疗方法的患者的总生存期得到显著改善。”

据von Mehren介绍，大约85%的胃肠道间质瘤都存在KIT/PDGFRα突变。对于既往已接受伊马替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的患者来说，目前美国FDA还没有批准四线治疗方案。

INVICTUS III期临床研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究，目的是评估Ripretinib作为晚期胃肠道间质瘤患者四线以上治疗的安全性、耐受性和有效性。该研究共入组129名晚期GIST患者，其中85人每天接受150mg的Ripretinib，而剩下44人则接受安慰剂。患者的中位年龄为60岁，安慰剂组中75岁以上患者的比例要高于Ripretinib组。三分之二的患者之前都接受过3种治疗，剩下的患者接受了4种以上的治疗。在这些患者中，较为常见的突变是KIT第11号外显子突变，其次是KIT第9号外显子突变。

Ripretinib的客观缓解率为9.4%，安慰剂组没有患者得到缓解，无统计学意义。截止到2019年5月31日时，中位缓解持续时间尚未达到，8例患者中有7例仍在对治疗产生应答。

采用Ripretinib治疗的患者，6个月的无进展生存率为51.0%，而安慰剂组仅为3.2%。Ripretinib的6个月总生存率为84.3%，而安慰剂组仅为55.9%。Ripretinib的12个月总生存率为65.4%，而安慰剂组为25.9%。安慰剂组治疗调整后（服用Ripretinib）的中位生存期为11.6个月，与之相比，没有调整的患者组的中位生存期仅为1.8个月。

Ripretinib组的不良反应发生率为98.8%，而安慰剂组为97.7%。Ripretinib组的3级或4级不良反应发生率为49.4%，而安慰剂组为44.2%。Ripretinib组和安慰剂组中常见的各等级不良反应分别为脱发（51.8%vs 4.7%），疲劳（42.4%vs 23.3%），恶心（38.8%vs 11.6%），腹痛（36.5%vs. 30.2%），便秘（34.1% vs.18.6%）和肌肉疼痛（31.8% vs.11.6%）。

Ripretinib组和安慰剂组之间常见的3/4 级不良反应分别为贫血（9.4%vs 14%），高血压（7.1%vs 0%）和腹痛（7.1%vs 4.7%）。Ripretinib组中，有7%的患者因不良反应导致剂量减少，而安慰剂组为2%。Ripretinib组中，8.2%的患者因不良反应导致治疗终止，而安慰剂组为11.6%。

“Ripretinib可以改善既往接受过三种标准治疗但疾病仍在进展的胃肠道间质瘤患者的无进展生存期，还可能提高他们的总生存率。”来自赫尔辛基综合癌症中心的Heikki Joensuu博士表示，“这些发现可能会给现有疗法带来一些改进。”

目前正在进行III期随机对照的INTRIGUE研究，该研究主要观察的是ripretinib与舒尼替尼对之前服用过伊马替尼的患者的疗效。该研究计划招募358名晚期胃肠道间质瘤患者，预计2021年6月完成。

基于INVICTUS研究的数据，Ripretinib的生产商，Deciphera公司预计将在2020年头一季度向美国FDA提交Ripretinib的新药上市申请，用于既往接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期胃肠道间质瘤患者。

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[1] 《Ripretinib Shows Dramatic PFS Improvement for Heavily Pretreated GIST 》https://www.onclive.com/web-exclusives/ripretinib-shows-dramatic-pfs-improvement-for-heavily-pretreated-gist?p=2