美国权威专家解读CAR-T疗法治疗实体瘤新突破！针对胃肠道癌、脑肿瘤、结直肠癌等已见成效

随着CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域取得突破，科学界正积极探索其在实体瘤中的应用前景。本文聚焦多款在早期临床试验中展现潜力的CAR-T候选产品，涵盖胃肠道癌、脑肿瘤、间皮瘤、肾癌与结直肠癌等多种实体瘤类型，并由美国CAR-T领域权威专家Renier Brentjens进行了系统解读。

Renier Brentjens是CAR-T细胞疗法的开创者之一，在将这一技术从实验室推向临床、从血液肿瘤拓展至实体瘤过程中发挥了关键作用。他曾长期任职于美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心，现就职于美国罗斯威尔帕克综合癌症中心，是蕞早将CAR-T疗法应用于急性淋巴细胞白血病的科学家之一，并持续推动该技术走向更复杂的实体瘤治疗。

来源：OncLive网站

 

CAR-T疗法进军实体瘤：虽挑战重重，但前景可期！

Brentjens医生表示，血液肿瘤和实体瘤在结构上截然不同，主要存在三大差异：抗原异质性、免疫抑制性微环境以及实体瘤的致密纤维结构。这些都严重阻碍了CAR-T细胞进入肿瘤、发挥作用。虽然2017年头一款CAR-T疗法便已获批，用于小儿急性淋巴细胞白血病，但截至目前尚没有获批治疗实体瘤的CAR-T疗法。

尽管仍面临诸多挑战，但依然要保持乐观。Brentjens医生表示：“我相信未来5-10年内，CAR-T细胞疗法一定会在实体瘤中发挥作用。这一理念本身没错，我们只是技术上还没达到。”

来源：摄图网

发表于《自然医学》上的一项单臂、开放标签的1期CT041-CG4006试验（NCT03874897）的蕞终结果显示：靶向claudin18.2（CLDN18.2）的自体CAR-T细胞疗法satri-cel，在CLDN18.2阳性晚期胃肠癌患者中具有良好的耐受性和疗效。

在接受satri-cel治疗的98名患者中：

安全性方面，没有报告剂量限制性毒性（DLT）或与治疗相关的死亡。

2期关键试验CT041-ST-01（NCT04581473）正在进行中，试验已达到主要终点：在CLDN18.2阳性、经两线以上治疗进展的晚期胃癌/胃食管结合部癌患者中，satri-cel在无进展生存期（PFS）方面，相较医生选择的治疗方案，有显著改善，意味着更能有效帮助患者控制疾病进展。

美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年授予satri-cel再生医学先进疗法（RMAT）资格。

Brentjens医生指出：“如果某个靶点已经在其他药物（比如双特异性抗体）中验证过是安全的，那我们就会更放心用它来做CAR-T细胞疗法。在设计CAR-T的临床试验时，通常会从很小的剂量开始试探，这样一旦出现意想不到的副作用，比如攻击了不该攻击的正常组织，也有机会通过用激素或化疗药来‘踩刹车’，及时控制反应。”

在一项1期试验（NCT04196413）的A组中，11名H3K27M突变型中线弥漫性神经胶质瘤患者，接受靶向GD2的CAR-T细胞疗法治疗后：

患者刚开始接受的是通过静脉注射的GD2-CAR-T细胞治疗，分为两个不同的剂量组，治疗前先做了“清场”式的化疗，目的是让CAR-T细胞更好地发挥作用。

在低剂量组中，没有出现剂量限制性毒性（DLT），即没有发现严重副作用；在高剂量组中，有3名患者出现了剂量限制性细胞因子释放综合征（CRS），即副作用较严重。

对于有疗效的患者，医生还给他们安排了进一步的“脑室内注射”，也就是把CAR-T细胞直接打进大脑的脑室里，以增强疗效。

由于第1阶段试验中，9位接受“脑室内注射”（ICV）的患者没有出现剂量限制性毒性（DLT），研究者已启动B组与C组，探讨单独进行“脑室内注射”（ICV）治疗、有无淋巴清除化疗的效果。同时，确认了静脉注射的蕞大耐受剂量。

来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一项1/2期研究（NCT02414269）显示，18名恶性胸膜间皮瘤患者接受靶向间皮素（mesothelin）的CAR-T疗法联合PD-1抑制剂Keytruda治疗后：

Brentjens医生指出：“CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂联用，或许能克服应用于实体瘤的限制。未来推进这个领域将依赖多种技术和免疫策略的结合。”

Brentjens医生表示：“如今有了蛋白图谱和核糖核酸（RNA）百科全书，几乎可以在任何癌细胞上找到潜在靶点。加上噬菌体展示文库（一种生物技术手段）的出现，寻找靶点的结合配体比20年前容易太多了。如果你问我20年前实体瘤的理想靶点，我可能会说CEA或EGFR，但由于肿瘤微环境各不相同，我们尚不清楚哪种增强版CAR-T细胞或组合方案更适合哪类肿瘤。”

ALLO316是一款很有前景的CAR-T细胞疗法，是一种靶向CD70的异体CAR-T细胞疗法。

在1期TRAVERSE试验（NCT04696731）中，第2剂量组的8名晚期肾细胞癌（RCC）患者中，客观缓解率（ORR）为38%，意味着有38%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。该组确认的客观缓解率（ORR）为25%，全部来自肿瘤比例评分≥50%的患者，意思是肿瘤细胞中有一半以上带有CAR-T细胞要攻击的“标记”。相比之下，仅接受氟达拉滨+环磷酰胺的患者，客观缓解率（ORR）为22%；加用ALLO-647（抗CD52抗体药物）组的客观缓解率（ORR）为13%；CD70阴性或状态不明患者无响应。

安全性方面：

1b期扩展队列的更多数据预计将在2025年年中公布。

基于试验中在肾细胞癌（RCC）患者中的积极数据，美国食品药品监督管理局（FDA）已于2024年10月授予ALLO-316用于晚期/转移性肾细胞癌（RCC）的再生医学先进疗法（RMAT）资格，该药早在2023年3月已获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的快速通道认定。

ALLO-316的开发商美国Allogene Therapeutics公司表示，ALLO-316的独特性在于它自带一种叫“Dagger”的技术，这个技术可以让CAR-T细胞在体内数量迅速增加、存活更久，而且还能更容易“钻进”肿瘤内部去杀癌细胞。

在接受CAR-T疗法GCC19CART的5名转移性结直肠癌患者中：

在第2剂量组中：

截至2024年12月26日的更新数据显示：

在第1剂量组中：

安全性方面，第2剂量组中，有1例患者出现剂量限制性毒性（DLT），包括3级腹泻、4级结肠炎及5级脓毒症。研究者指出，该药物的不良事件情况与其他CAR-T疗法类似，在难治性/转移性结直肠癌患者中展现出显著抗肿瘤活性。

研究人员强调，这是他们所知范围内头一个在难治癌症中产生客观疗效的CAR-T细胞疗法。美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年4月授予GCC19CART快速通道资格，用于治疗既往多种治疗无效、病情仍在进展的晚期结直肠癌患者。

对于未来发展方向，Brentjens医生表示：“接下来需要研究的是增强型CAR-T细胞。这类细胞不仅能识别肿瘤靶点，还能被特别设计成能释放免疫激活信号、分泌促炎细胞因子。当CAR-T进入肿瘤环境后，所释放的因子可对抗免疫抑制，并激活患者自身免疫系统识别癌细胞，类似于免疫检查点抑制剂的作用。”

来源：

https://www.onclive.com/view/targeted-car-t-cell-therapies-show-early-efficacy-in-solid-tumors-with-focus-on-mitigating-toxicity